【精品导读】自噬?铁死亡?自噬依赖性铁死亡?中科院1区带你深入学习

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自噬?

铁灭亡?

自噬依靠性的铁灭亡...?

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莫急莫急,列位看官,明天小编就带大师来深入进修一篇文章,讲的就是:

自!噬!依!赖!性!铁!死!亡!

文章的Title是:

《自噬依靠型铁灭亡经过开释和摄取致癌的KRAS卵白来驱动肿瘤相关的巨噬细胞极化》


收录杂志《Autophagy》,IF:11 中科院1区</img>

布景先容

• KRAS是人类癌症中最多见的突变致癌基因之一。虽然投入了大量资金来领会KRAS突变在癌细胞中的感化,但致癌性KRAS活化对免疫细胞的间接感化仍然难以捉摸。

• 胰腺导管腺癌(PDAC)是少数KARS驱动的癌症之一。在PDAC中,G12D是KRAS中最多见的突变(简称KRASG12D),与肿瘤微情况(TME)的明显特征相关。

• 静息巨噬细胞遭到的情况压力可分化为两种首要亚型:抗肿瘤M1和前致癌性M2。

下面我们来捋一捋文章的成果

Fig 1

KRASG12D在自噬依靠性铁灭亡进程中开释到胞外

PDAC的启动和成长与氧化应激、自在基和抗氧化剂的不服衡有关。

• 用H2O2处置后3种PDAC细胞上清液中KRASG12D的含量,到处置时候增加而增加(图1A)。

• 随后,加入多种细胞灭亡方式的抑制剂处置细胞来探讨其灭亡方式,发现自噬抑制剂和铁灭亡抑制剂能抑制H2O2引诱的细胞灭亡(图1B)及KRASG12D的开释(图1C),这就说明细胞灭亡能引诱KRASG12D开释,且KRASG12D的开释与自噬和铁灭亡有关。

• 随后引诱铁灭亡且抑制自噬后,发现其KRASG12含量明显下降(图1K),说明自噬依靠性的铁灭亡引诱KRASG12D的开释。

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Fig 2

巨噬细胞外来摄取KRASG12D需要AGER(外泌体抑制剂)

外泌体在氧化应激和细胞灭亡进程中介导细胞间通讯。

• 抑制自噬(图2D、2E)、铁灭亡(图2D)及外泌体发生(图2F、2G)后,从细胞平分手出的外泌体中KRASG12D量下降,初步说明KRASG12D是之外泌体形式运输。

• 取100K转速离心下的外泌体,用Proteinase K、Triton X-100处置后,只要在Proteinase K处置下能检测到KRASG12D(图2I),进一步说明KRASG12D是之外泌体形式运输。

• 在PBMC中加入外泌体抑制AGER后,WB分析检测不到KRASG12D卵白,表白KRASG12D的摄取需要AGER。

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Fig 3

KRASG12D经过STA3依靠性脂肪酸氧化促进巨噬细胞M2极化

KRASG12D突变能致使巨噬细胞M2极化,可是其机制并不清楚。

• 加入Etomoxir(脂肪酸氧化抑制剂)(图3A)和别离抑制脂肪酸氧化进程中表达高的CPT1A和ACADM(图3D)后能明显抑制KRASG12D介导的M2极化和脂质氧化水平(图3B)。

• 加入外泌体及过表达KRASG12D后p-STAT3(STAT3是一种首要的转录因子,在KRASG12D的下流起感化以驱动胰腺肿瘤发生)表达上升,而敲低AGER后p-STAT3则几近无表达,说明STAT3介入AGER调控KRASG12D的通路。

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随后,作者又在裸鼠体内做了考证,发现阻断KRASG12D可抑制巨噬细胞介导的胰腺肿瘤在体内的发展。

最初,在Fig5 中作者对59位PDAC患者停止保存分析,发现巨噬细胞中KRASG12D高表达的患者存活期低于低表达的患者(图5B),这些发现表白巨噬细胞对KRASG12D摄取的增加能够有助于人类PDAC的停顿。

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图5</img>

文章到此就竣事了

下面来总结下本文的科学发现:

  氧化应激能引诱自噬依靠性KRASG12D卵白从PDAC细胞之外泌体形式开释。开释的KRASG12D卵白经过AGER / RAGE(是一种细胞概况受体,可促进炎症和肿瘤发展)进一步被巨噬细胞吸收。然后KRASG12D卵白经过引诱脂肪酸氧化,将巨噬细胞驱动到类似于M2的促肿瘤TAM中,从而加速PDAC的进程。
本文研讨非常出色,值得对铁灭亡感爱好的研讨者们仔细研读,进修鉴戒!
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